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封闭抗体免疫疗法争议:中国医院为何青睐

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封闭抗体免疫疗法争议:中国医院为何青睐

发布日期:2017-06-13 作者: 点击:

【健康点】随着政府放开二孩生育的管制,不孕不育治疗日渐升温,前景为不少医院看好。近日,一项用于治疗习惯性流产的疗法引发业界内外的关注。

这种疗法被称为 " 主动免疫疗法 ",或 " 封闭抗体免疫疗法 " 的治疗。有妇产科医生公开表示,这一疗法已有国外权威研究认为无效,且存在危险因素。而据财新记者统计的 30 篇中国近年研究文献却显示,中国医院仍广泛实施该疗法,且普遍称其治愈率超 80%。

国内各级各类医院对此疗法都有所涉足,其中包括浙江省中医院、北京大学第三医院、湘雅医院等多家大型三甲医院。

主动免疫治疗在中国

反复流产、习惯性流产在医学上被称为复发性自然流产(英文简称 RSA),文献定义为 " 连续三次发生在妊娠不足 20 周的自然流产 "。

主动免疫缺陷被认为是 RSA 的一类疑似肇因。据上海市第一妇婴保健院生殖免疫科副主任医师鲍时华撰写的科普文章《揭开 " 封闭抗体和免疫治疗 " 的神秘面纱》解释其机理称,人类的白细胞抗原(HLA)可以识别自身需要的和不需要的物质,阻止外来侵入的发生。当母方怀孕时,她的身体必须初步接受来自父方的 HLA 蛋白分子(如:胚胎、胎盘),以及自身 HLA 蛋白分子(如:胚胎、胎盘)的作用。胚胎和胎盘含有父方的蛋白质,父方基因可以影响胚胎和胎盘在母方体内的生长和入侵作用,而且必须以某种方法逃脱母方的免疫防卫。

文章称,在正常妊娠过程中,母方接触父方抗原后能产生一种抗体,即 " 封闭抗体 ",它能与胎盘细胞表面抗原结合,从而阻断母方细胞毒性 T 细胞或自然杀伤细胞对胚胎发动免疫攻击,发挥保护胎儿、维持妊娠的作用。而在同种免疫型复发性自然流产女性中,通常缺乏此种抗体。

1980 年代,英美专家针对该病因发明了主动免疫治疗法。据了解,国内专家林其德(原上海仁济医院妇产科主任医师)等于 1990 年代首先将主动免疫疗法引入中国。一般的做法即通过将丈夫的淋巴细胞注射到孕妇体内,诱导孕妇自身的主动免疫功能。

目前,这一疗法在中国各大医院普遍开展,不乏大量三甲医院。据一些医生透露,其中包括北京大学第三医院、湘雅医院等知名大医院。财新记者搜索中文文献发现,正在开展这一疗法的医院除还包括北京大学深圳医院、广东医学院第三附属医院、解放军 150 中心医院、浙江省中医院、华西医科大学第二附属医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、中山大学孙逸仙纪念医院、新疆医科大学第一附属医院等等三甲医院,也包括部分基层医院、民营医院。

财新记者查到浙江省中医院医务人员在 2011 年发布的文章,介绍了该院实施上述疗法的一些细节。

这篇《淋巴细胞免疫治疗封闭抗体不足性习惯性流产的护理》的文章称,浙江省中医院自 2004 年开展淋巴细胞免疫治疗,成功提高了妊娠成功率。上述文章统计了 2008 年 1 月 ~2009 年 3 月在该院接受淋巴细胞免疫治疗的 63 例 RSA 患者,称成功分娩率达 71%。

解析操作过程

前文所述浙江省中医院医务人员的文章也提到了淋巴细胞免疫治疗的操作过程,主要分为三步。

第一步是分离淋巴细胞的过程,是在无菌条件下用试管抽取丈夫静脉血 25-30mL,在试管汇总加入肝素钠抗凝,混合后用离心机分离出血中的淋巴细胞。

第二步是配成细胞悬液的过程:用 0.19% 的生理盐水洗涤淋巴细胞 3-4 次,配成细胞悬液。

第三步是注射的过程:将装有细胞悬液的试管于妻子前臂分 6 处注射,每处注射 0.125-0.13mL。

其中,第一步涉及淋巴细胞的提取,较为关键。财新记者查阅多篇文献获知,具体而言,需要用离心机离心 3 次,离心后的液体由上至下分四层,第二层细胞就是淋巴细胞分离层,每次离心后用无菌吸管吸出第二层细胞,置入另一支无菌分离管中。

此前有传言称相关的吸管或上万元,对此,一位多年从事免疫生殖治疗的医生表示:" 那个吸头很便宜 "。

财新记者咨询了一家销售医用离心机的医疗公司,其工程师介绍,离心机有不同种型号,根据型号的不同,可以一次性同时放入 24 个试管(1.5mL 或 2mL)、48 个试管甚至更多,市场价从 2 万多到 8 万多不等。

据上述工程师介绍,医用离心机寿命很长,但是随着离心转次的增多而损耗越大。显然,一次性放置装有多位治疗者血液的试管可令成本更为节省。

从事淋巴细胞免疫治疗多年的中山大学孙逸仙纪念医院的产科主任医师张建平告诉财新记者,一般他们在做分离淋巴细胞的过程中会 10 个试管左右为一组。" 若不小心的话,试管液体很容易混合在一起导致血液感染。"

就整个操作过程来看,匿名的从事多年生殖免疫的医生对财新记者表示,如果每次离心后用来吸出淋巴细胞的无菌吸管未做到 " 一人一管 " 原则,容易导致交叉感染。

一个疗程 800 元

为何该疗法受到这么多医院的青睐?这或许和不孕不育人群上升的治疗需求有关。

中国人口协会 2009 年发布的调查结果即显示,中国不孕不育患者目前已超过 4000 万,占育龄人口的 12.5%;而此前的 20 多年,中国育龄人群中不孕不育率仅为 3%。

而封闭抗体疗法价格不高,操作简单,在不少备孕论坛当中颇受推崇。目前上海市收费标准有单核细胞配偶注射,收费标准是 200 块每次。一位匿名医生表示,正规的疗法是孕前两次孕后两次,仅这一疗法的费用一般只需 800 元,同时,其 " 人工费用很低,也就是说这项技术没有什么成本 "。该医生说,这项技术简单,很容易复制,所用到的离心机等仪器也是医院里的常规仪器。

上述医生介绍,有些不正规的医院还会同时要求治疗者做各种昂贵的检查。在一母婴论坛的一名母亲分享经验称,要准备 1。5-3 万元的保胎费用,做大约 70 项检查,有家长表示夫妻双方去光抽血花了 1000 多。除了常规的打封闭抗体之外,还包括 HCG、黄体酮、雌性激素 E2、肝素、免疫球蛋白等用药。

财新记者以咨询这项疗法为由联系了重庆协和医院不孕不育科室,其曾经引进过该项疗法,并于 2013 年发布了《淋巴细胞主动免疫疗法治疗习惯性流产》的文章。但相关医务人员称,医院于去年就已经暂停了这项疗法,至于具体原因,她表示," 该项疗法有一定弊端 "。

上述匿名医生向财新记者表示,该疗法风险很高。这也是多位专家反对该疗法的重要原因之一。

因为与血液相关,多位专家表示,在中国,操作时需要十分谨慎。沃医妇产名医集团联合创始人、前北京协和医院妇产科副主任医师龚晓明说,这一疗法存在较大的风险,很难确保治疗实施过程中不传播血源性传染病。

从事淋巴细胞免疫治疗多年的中山大学孙逸仙纪念医院的产科主任医师张建平表示,操作中一定要单管单用,严格消毒。" 在抽血时要放在离心机里去离心,因为取淋巴是需要离心的,但是试管里边你需要编号。" 他提醒,如果做离心的时候试管搞混,就非常容易出错。

然而,因医者不遵守相关流程,违规操作而导致的医院感染事件近年来屡有发生,每每令患者付出不可修复的惨痛代价。

疗效存争议

对于这一在中国普遍使用的疗法是否有效,业界有不同看法。龚晓明告诉财新记者,该疗法已被国际权威研究证明无效,他本人也多年在微博宣传。" 把丈夫的淋巴细胞到女方的身体里面来治疗习惯性流产,这本来就是很没有证据的事情,有些医院在做我一直表示反对。"

2014 年,国际权威二级数据库 Cochrane 图书馆的一篇名为《习惯性流产免疫疗法法》(Immunotherapy for recurrent miscarriage)的论文纳入了涉及 1137 位女性的 20 份随机对比试验,研究的时间跨度为 1985-2004 年,包括 11 个国家,含四种不同的免疫疗法(包括外周血细胞、第三方供体淋巴细胞、滋养层膜输注或免疫球蛋白)。结论是 " 各种形式的免疫疗法,和对照组(实施安慰剂的组别)比起来,都没有显著增加成功受孕并分娩的概率。"

北医三院生殖医学中心的网站上,一篇 2010 年发布的文章显示,免疫原因导致 RSA 的理论已被质疑,且明确指出," 输注丈夫淋巴细胞的前瞻性资料最初也是令人鼓舞的,然而未被证实。"

由于效果不明显,加上操作中间有很大交叉感染的可能性,2002 年,FDA 在美国叫停了针对习惯性流产的 " 免疫治疗 "。

2002 年,美国 FDA 向医疗机构发出了题为《Lymphocyte Immune Therapy (LIT) Letter》一封公开信,叫停该疗法的临床治疗,只允许审批后的临床研究。

信件称 FDA 评估了这类细胞的制备工艺、临床前和临床数据,以衡量其安全和效用。无论 LIT 是使用这些女性配偶还是其他供体的细胞 / 细胞制品,这些细胞 / 细胞制品的制备和给药都会对受者带来危险(比如提供了未经灭菌的细胞制品,传播传染病)。

在信件最后,FDA 提醒所有机构、生死中心和正在提供同种异体细胞或细胞制品流产疗法的医生注意,在向 FDA 递交新药研究申请之前,不得开展任何此类治疗。只有在申请获得许可后,方得进行相关临床研究。

不过,到了 2012 年后,美国一些医生先后提出,对于不明原因的反复性流产,可以考虑该项治疗。

至此以后,美国私人医生的做法是把病人带去墨西哥进行治疗。财新记者搜索发现,国外报道关于医生带病人去墨西哥进行该项治疗的不在少数。

2013 年 2 月,英国的《每日邮报》曾报道过一对美国夫妇接受免疫疗法的案例。据报道称,这位叫 Jennifer 的女性在多次流产以后前往 " 阿兰贝尔 " 医疗中心寻求帮助,她被建议到墨西哥接受免疫疗法,因为该疗法在美国本土是非法的。然而,在两个疗程以后,这位接受免疫疗法的女性仍然没有成功怀孕。

阿兰 · 贝尔(Dr. Alan E. Beer)是美国在主动免疫疗法领域的积极倡导者,在美国 FDA 将主动免疫疗法(LIT)列为非法以后,该医疗中心仍推荐患者前往国外进行治疗。一位从事生殖免疫多年的医生称,2006 年,贝尔去世以后,美国就很少有人从事免疫疗法的研究。

目前国际上来看,美国和英国等欧洲国家的官方态度是禁止该项疗法,而俄国和日本却并未禁用。一份来自日本医学院校的统计数据表明,目前日本有大约 70% 的大学医院都开展了该项疗法。

另一位在北京某三甲医院从事辅助生殖的医生介绍说,具体治疗效果目前存在争议,因此目前他们针对有关症状使用的仍然是药物治疗。" 还有就是由于异体蛋白的进入会使女方产生过敏性反应,轻的是出疹,重的可能导致呼吸方面的问题。"

中国研究称治愈率高于 80%

财新记者统计 30 篇中国近年的研究显示,中国各级各类医院仍广泛开展该疗法,且普遍称其治愈率超 80%。

财新记者在中国知网搜集了引用率较高的 30 篇相关实证研究,其中半数来源为各省三甲医院。这 30 篇论文共涉及约 4000 名患者,其中接受治疗的患者达 3338 例,其中 21 篇于 2010 年及以后发表。绝大多数结果显示,该治疗的后孕妇的分娩率达 70% 以上,平均数据达 82%,甚至有研究显示怀孕率可达 95%。而有对照组的研究仅有 11 篇,平均而言,对照组的怀孕率仅 28%。多数论文结论称,该疗法效果显著、安全可靠。

龚晓明表示,中国的医学论文质量普遍不高,在实验设计、数据处理上均有缺陷,难以达到国际水准。因而可信度也大打折扣。

但张建平认为,对疑难杂症的治疗不能仅靠大规模的临床医学实验,张建平说,医生的个人经验很重要," 虽然没有做大宗的临床研究,但是(免疫疗法)从临床得出的效果非常好。" 张建平从事这项治疗 12 年左右,所用方法大多是综合治疗," 治愈率 90% 以上,成功的案例达上万个。"

对于中国医生实践中的不同经验,龚晓明表示,如果确实有不同于国际结论的重大发现,完全可以到国际上发表论文,扭转国际认识。但显然还没有研究达到这一水准。

不过,一位要求匿名的从事生殖免疫多年的专家向财新记者表示,虽然该疗法在国际上仍有争议,但对于不明原因的 RSA 患者中的细分群体,或许仍是可选择的疗法。

如何监管

这种淋巴细胞免疫疗法属于国家卫计委分类的第三类技术。2009 年 5 月 1 日发布的《医疗技术临床应用管理办法》提出,第三类技术是指涉及重大伦理问题,高风险,安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证或者需要使用稀缺资源的技术。

根据规定,细胞移植治疗技术未列入前述禁止类或限制类,亦即该技术虽然是第三类临床技术,但无需经卫计委的审批即可临床应用。

对此,上海市海上律师事务所合伙人刘晔律师撰文提出了疑问," 将丈夫的淋巴细胞输入到妻子体内以治疗习惯性流产,经过了充分的临床试验和伦理审查么?国家卫计委什么时候组织的这一临床试验?结果如何?有哪些适应症可以使用这一新疗法?这一新疗法是否适用于所有习惯性流产?如何国家卫计委不知情,系医院擅自使用,那么卫计委是如何监管的?惩罚如何?" 而这些问题目前尚无明确的官方依据。

同时,国家干细胞工程技术研究中心主任韩忠朝教授曾在接受《健康报》采访时曾表示,细胞治疗技术的监管尤其是细胞产品的质量和安全性亟需规范,但前提是国家应尽快制定行业认可的技术标准,对细胞的来源,以及细胞产品的安全性、可重复性等作出明确的规定,相关的监管才能按照技术标准来开展。

 

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